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BAFF抑制通过调节调节和效应B细胞平衡来减轻硬皮病中的纤维化

系统性硬化症(SSc)是一种以皮肤和肺纤维化为特征的自身免疫疾病。超过90%的SSc患者自身抗体阳性。此外,血清B细胞激活因子(BAFF)水平与SSc严重程度和活性相关。因此,B细胞被认为在SSc中起致病作用。然而,存在两个相反的亚组:调节性B细胞(Bregs)和效应B细胞(Beff)。白细胞介素-10(IL-10)产生的Bregs负面调节免疫反应,而IL-6产生的Beffs正调节它。因此,选择性消耗Beffs的方案将代表SSc的有效治疗。本研究的目的是研究Bregs和Beffs在SSc中的作用,并为开发针对B细胞的新治疗策略提供科学依据。在具有IL-6或IL-10中B细胞特异性缺陷的小鼠中诱导博来霉素诱导的硬皮病模型。我们还检查了BAFF是否调节产生细胞因子的B细胞及其对硬皮病模型的影响。产生IL-6的Beffs数量增加并且渗入硬皮病模型中的发炎皮肤。在B细胞特异性IL-6缺陷小鼠中皮肤和肺纤维化减弱,而B细胞特异性IL-10缺陷小鼠显示更严重的纤维化。此外,BAFF增加了Beffs但是抑制了Bregs。此外,BAFF拮抗剂减轻硬皮病模型中的皮肤和肺纤维化,减少Beffs但不减少Bregs。目前的研究表明,Beffs在硬皮病模型中起着致病作用,而Bregs起着保护作用。BAFF抑制是通过改变B细胞平衡对SSc的潜在治疗策略。

引言B细胞对于抗体(Ab)产生和抗原呈递和细胞因子产生是重要的(1)。特别是,产生细胞因子的B细胞在免疫的多个方面起着关键作用。有两个相反的B细胞亚群:调节性B细胞(Bregs)和效应B细胞(Beffs)(2)。白细胞介素-10(IL-10)产生的Bregs现在被认为是免疫系统,炎症和自身免疫的负调节剂,基于对人类受试者和类风湿性关节炎,系统性红斑狼疮(SLE)等自身免疫性疾病的小鼠模型的研究,和多发性硬化症(MS)(3-6)。小鼠脾脏Bregs的表型来自两个不同的B细胞亚群:边缘区(MZ)和B1B细胞(7)。此外,据报道CD9+B细胞亚群富含产生IL-10的Bregs(7,8),因为该子集包括MZ和B1B细胞亚群(9)。相反,产生细胞因子的Beffs可以通过产生各种细胞因子来积极调节免疫反应(2)。例如,产生淋巴毒素的Beffs对于次级淋巴器官的个体发生,稳态和激活以及异位部位的三级淋巴组织的发育至关重要(10)。已经显示其他Beff通过产生细胞因子如IL-6,干扰素-γ和肿瘤坏死因子来调节效应子和记忆CD4+T细胞应答的发展(11)。因此,选择性地消耗Beffs同时保留Bregs的方案将代表对自身免疫性疾病的有效治疗。

系统性硬化症(SSc;也称为硬皮病)是一种结缔组织疾病,其特征是皮肤过度纤维化和具有自身免疫病因的各种内脏器官。超过90%的SSc患者自身抗体阳性,如抗DNA拓扑异构酶I,抗中心粒细胞和抗RNA聚合酶Ab。一项研究表明,SSc患者表现出明显的血液B细胞区异常,其特征是扩张的幼稚B细胞和活化的记忆B细胞(12)。已显示B细胞活化因子(BAFF)在SSc患者中以升高的水平存在并且与疾病严重性相关(13)。由BAFF刺激的SSc患者的B细胞表现出增强的产生IL-6的能力(13)。此外,B细胞和BAFF被证明可以通过SSc中的真皮成纤维细胞促进胶原蛋白的产生(14)。IL-6在SSc发病机制中的组织纤维化和自身免疫中起重要作用(15,16),因此被认为是候选治疗靶标。用抗IL-6受体Abtocilizumab治疗后,两名弥漫性SSc患者的皮肤纤维化明显改善(17)。Tocilizumab的2期试验显示SSc患者皮肤纤维化的临床显着改善(18)。因此,产生IL-6的Beffs可能在硬皮病的发展中起关键作用;然而,对于产生IL-6的Beffs没有可靠的检测方法,并且所得到的表型仍然不清楚。相比之下,IL-10产生的Bregs显示出抑制Scl-cGVHD模型的皮肤纤维化,Scl-cGVHD模型是人类SSc的动物模型(19)。据报道,患有IL-10的Bregs在患有SSc的患者中降低并且与疾病活动相关(20)。

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